Asunapreviras - veiksmingas hepatito C gydymas

Share Tweet Pin it

Hepatitas C yra sunki virusinė liga, galinti sukelti kepenų cirozę ar piktybišką liaukos audinį. Patologinio proceso tendencija chronizuojama dėl patogeno savybių. Ji priklauso RNR turinčius virusus ir gali atkurti mutavusių padermių. Atsižvelgiant į naujų serologinių infekcijos variantų atsiradimą, žmogaus imunitetas negali sukurti specifinių antikūnų prieš hepatitui C. Tuo pat metu neįmanoma sukurti veiksmingos vakcinos.

Remiantis tarptautinių organizacijų atliktų tyrimų rezultatais, maždaug pusė milijardo žmonių visame pasaulyje yra užsikrėtę hepatitu C kiekvienais metais. Kai kurie užkrėstieji net nežino apie viruso infekciją ir ligą, nes hepatitas ilgą laiką gali neveikti klinikinių požymių.

Paciento gyvenimo trukmė priklauso nuo:

  • genetinis hepatito C tipas, kuris buvo nustatytas atliekant laboratorinius tyrimus;
  • paciento gyvenimo būdas (piktnaudžiavimas alkoholiu, profesija);
  • ligos trukmė;
  • terapija.

Daugeliu atvejų paciento gyvenimo kokybė ir trukmė priklauso nuo gydymo taktikos ir organizmo atsako į vaistų terapiją. Iki šiol yra daug vaistų, kurių antivirusinis aktyvumas yra hepatitas C.

Šiame straipsnyje pateikiama išsami Asunaprevir instrukcija. Daugiau informacijos apie jo kainą ir kur įsigyti vaistą galite oficialaus tiekėjo Rusijos Federacijoje svetainėje. Portalas rodo Asunaprevir kainą, taip pat siuntinio pristatymo ir apmokėjimo sąlygas.

Vaisto "Asunaprevir" veiksmas

Stabilia vaisto veikliosios medžiagos koncentracija pasiekiama praėjus savaitinei asunaprevirio dozės dozei. Jo absorbcija paspartėja, jei vartojate vaistą riebus maistu, tačiau tai nėra kliniškai reikšminga. Šis vaistas išsiskiria per virškinamąjį traktą (84%) ir mažiau kaip 1% inkstų.

Asunapreviras tiesiogiai veikia HCV virusus ir neturi įtakos kitiems patogenams. Tai fermento komplekso NS3 / 4A inhibitorius, kuris yra atsakingas už brandžių baltymų susidarymą, būtiną hepatito viruso reprodukcijai.

Remiantis daugelio tyrimų rezultatais, nustatytas maksimalus vaisto poveikis hepatito C genotipo 1 sukėlėjams.

Instrukcijos, kaip vartoti Asunaprevir

Šis vaistas yra sudėtinė terapijos dalis pacientams, sergantiems hepatitu C, ir su kepenų pakenkimu. Jis skiriamas kartu su Daclatasvir su HVC genotipu 1b, kuris atitinka pirmąją gydymo schemą. Jie gali būti papildyti Ribavirinu, taip pat peginterferonu alfa, kovojant su 1a genotipu, antruoju antivirusiniu deriniu.

Dabar išsamiau aptarkite rekomendacijas dėl vaisto vartojimo.

Dozavimas

Vienkartinė vaisto dozė yra 100 mg. Jis turėtų būti vartojamas du kartus per dieną (neatsižvelgiant į maitinimą). Pirmasis gydymo būdas gali būti skiriamas tiek pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi antivirusiniais vaistais, tiek pacientams pradedant gydymą. Gydymo trukmė - 24 savaitės.

Paprastai paskirtųjų vaistų dozės (asunapreviras, Daklatasviras) gydymo metu nepasikeičia. Taip pat nerekomenduojama nutraukti vaistinių preparatų vartojimo, nes tai gali paskatinti vaistų atsparumą, kai jie bus iš naujo paskiriami. Tik tada, kai pasireiškia sunkios gydymo komplikacijos, būtina imtis priverstinio pertraukimo, panaikinti visus vaistus. Asunapreviro monoterapija nenaudojama.

Per visą gydymo kursą būtina reguliariai stebėti viruso apkrovą, ty patogenų RNR kiekį kraujyje. Jei gydymo pradžioje nėra tinkamo organizmo atsako į vaistų vartojimą, jo atsigavimo galimybės bus nedidelės. Šioje pacientų grupėje atsiranda rizika susirgti atsparumu vaistui.

Gydymas laikomas neveiksmingu, o kursas yra nutraukiamas, kai pastebima tendencija HCV RNR koncentracijos padidėjimui gydymo metu palyginti su ankstesnių tyrimų rezultatais.

Jei pacientas praleidžia Asunaprevir vartojimą iki 8 valandų, jis turi greitai pasiimti dozę ir sekti pradinę gydymo schemą.

Dozės koregavimas pacientams, turintiems inkstų disfunkciją, taip pat lengvas kepenų nepakankamumas yra nereikalingas. Kalbant apie pacientus, sergančius sunkiais kepenų sutrikimais, gydyti Asunaprevir nenustatyta.

Programos funkcijos

Instrukcijoje draudžiama naudoti asunaprevirą žindymo metu ir nėštumo metu, nes trūksta patikimų duomenų apie vaisto saugumą. Atsižvelgiant į tai, kad vaistas įsiskverbia į motinos pieną, per visą gydymo kursą maitinimas krūtimi nevykdomas.

Kalbant apie antrąjį gydymo būdą, Ribavirino vartojimas gali sukelti savaiminį abortą, vystymosi sutrikimus ir vaisiaus mirtį vaisiui. Visą gydymo eigą būtina vartoti kontraceptiką, siekiant išvengti nėštumo. Koncepcija taip pat nerekomenduojama praėjus šešiems mėnesiams po gydymo.

Vartojant geriamuosius kontraceptikus, reikia žinoti, kad antivirusinis vaistas sumažina jų koncentraciją kraujyje, todėl padidėja nėštumo pavojus.

Asunapreviro paskyrimas vaikystėje yra draudžiamas, nes trūksta informacijos apie vaisto vartojimo saugumą.

Gydymo režimą pasirenka tik specialistas, turintis didelę patirtį gydant hepatitu C. Pacientai turėtų reguliariai atlikti tolesnius tyrimus, kurių reikia gydymo dinamikai ir efektyvumui įvertinti.

Per pirmąsias 13 gydymo savaičių kraujo biocheminio tyrimo metu gali padidėti kepenų fermentų (ALT, AST) kiekis, kurio lygis grįžta į normalų lygį ir nereikalingas antivirusinių vaistų panaikinimas. Bilirubino ir transaminazių kontrolė turi būti kartojama du kartus per mėnesį per pirmuosius tris mėnesius, o po to - kas 4 savaites. Kai kepenų veikla pablogėja, gali reikėti pakeisti gydymo taktiką. Jei dešimteriopai padidėja fermentų, palyginti su norma, antivirusiniai vaistai yra atšaukiami.

Kontraindikacijos

Yra keletas Asunaprevir vartojimo apribojimų. Kontraindikacijos yra:

  • žindymo laikotarpis;
  • vaisto, kaip monoterapijos, paskyrimas;
  • atskira pagrindinio veikliosios medžiagos ir kitų vaisto sudedamųjų dalių netolerancija;
  • dekompensuotas kepenų nepakankamumas;
  • kartu vartoti vaistus, kurie gali pakeisti Asunaprevir koncentraciją kraujyje. Dėl to gali atsirasti antivirusinių vaistų neveiksmingumas arba, atvirkščiai, toksiško poveikio požymių atsiradimas. Tai apima propafenoną, rifampiciną, deksametazoną, karbamazepiną, geriamuosius kontraceptikus, antacidinius vaistus, statiną, fenobarbitalį, verapamilą, eritromiciną ir daugelį priešgrybelinių preparatų;
  • nėštumas;
  • mažumos laikotarpis.

Nepageidaujamos reakcijos

Tyrimų su gyvūnais metu nustatyta, kad vaisto vartojimas didesnėmis dozėmis nei rekomenduojama, nėra kartu su nepageidaujamų reakcijų atsiradimu. Nepaisant to, vis dar būtina susipažinti su galimu nepageidaujamu antivirusinio gydymo poveikiu:

  1. daugiau kaip 15% pacientų kenčia nuo galvos skausmo;
  2. nuovargis 12%;
  3. dispepsiniai sutrikimai kaip pykinimas ir vėmimas 9%;
  4. odos bėrimas, niežėjimas, karščiavimas, nemiga, arterinė hipertenzija, gerklės skausmas, sumažėjęs hemoglobino kiekis, trombocitų ir baltymų kiekis mažiau nei 5%.

Daugeliu atvejų šalutinis poveikis yra vidutinio sunkumo arba lengvas. Tik 6% yra sunkių gydymo komplikacijų, kurios pasireiškia padidėjusiu transaminazių kiekiu.

Kalbant apie gydymo režimą Nr. 2, nepageidaujamos reakcijos yra daug dažnesnės dėl papildomo ribavirino vartojimo.

Skirtumai nuo brangesnių vaistų

Asunapreviro vartojimas yra hepatito C gydymo laimėjimas. Šio vaisto kaina yra mažesnė, palyginti su pradiniais antivirusiniais vaistiniais preparatais, todėl daugiau žmonių gali gydytis. Jūs galite jį nusipirkti oficialaus tiekėjo tinklalapyje, nerizikuodamas dėl vaisto kokybės. Tai įrodo, kad jis yra didelis veiksmingumas kelerius metus, o gydymo kursai yra labai retai susiję su nepageidaujamomis reakcijomis.

Asunapreviras yra naujos kartos vaistų, kurie tiesiogiai veikia HCV. Slopindamas fermento aktyvumą, vaistas apsaugo nuo patogenų reprodukcijos, dėl kurio atsiranda paciento atsigavimas.

Skirtingai nuo kitų antivirusinių vaistų, asunapreviras daro neigiamą poveikį tik hepatito C patogenei. Remiantis daugelio tyrimų in vitro rezultatais, nustatytas maksimalus vaisto poveikis HCV genotipo 1 atžvilgiu.

Sudėtinio hepatito C gydymo veiksmingumas siekia 97%.

Informacija apie gamintoją

Asunapreviras gaminamas Indijoje pagal "Gilead Sciences Inc." licenciją. Šis vaistas priklauso nuo tiesioginių veiksmų antivirusinių vaistų ir slopina hepatito C viruso dauginimąsi. Indija tiekia šį vaistą į Rusiją per jo oficialų platintoją.

Įmonės, kurioms leidžiama gaminti generinius vaistus, pastaraisiais metais žymiai padidino kovos su HCV narkotikų skaičių. Jie skiriasi dėl prieinamumo ir aukštos kokybės. Sofosbuviras (Sofosbuviras), Daclatasvir (Daclatasvir), taip pat Ledipasvir sėkmingai naudojamas hepatito C gydymui. Naudojant specialiai sukurtus gydymo režimus, galima įveikti HCV ir pasiekti atsigavimą. Perskaitykite užsakymo sąlygas, vaistų pristatymą ir mokėjimą galite rasti svetainėje.

Kur nusipirkti?

Oficialus tiekėjas Rusijos Federacijoje yra bendrovė Sovihep. Svetainėje pateikiama tikroji narkotiko kaina. Ne kiekviena internetinė vaistinė gali garantuoti produkto kokybę, todėl rekomenduojama naudoti tik įrodytus platintojus.

Norėdami įsigyti Asunaprevir, užpildykite paraišką arba paskambinkite į svetainę nurodytą telefono numerį. Konsultantai artimiausiu metu susisiekia su klientais, norėdami išsiaiškinti pristatymo adresą ir mokėjimo sąlygas. Vaistų pirkimas gali būti atliekamas dalimis. Visi kliento duomenys lieka konfidencialūs.

Asunapreviro ir kitų antivirusinių generinių vaistų kaina Maskvoje yra gerokai mažesnė už originalius produktus. Tai leidžia daugiau žmonių gydyti ir įveikti HCV.

Iki šiol Rusijoje daugiau nei šeši tūkstančiai žmonių sėkmingai baigė išsamų gydymo kursą.

Asunaprevir vartojimas yra tikra galimybė atsikratyti hepatito C viruso ir pamiršti apie ligą amžinai.

Ar galima išgydyti hepatitu C be šalutinio poveikio?

Šiandien šiuolaikiniai naujosios kartos "Sofosbuvir" ir "Daclatasvir" vaistai greičiausiai gydys hepatitu C 97-100%. Galite įsigyti naujausius vaistus Rusijoje iš oficialaus Indijos farmacijos milžiko Zydus Heptiza atstovo. Užsakyti vaistiniai preparatai bus pristatyti per kurjerį per 4 dienas, apmokėti gavus. Gaukite nemokamą patarimą dėl šiuolaikinių vaistų vartojimo, taip pat sužinokite apie tai, kaip įsigyti galite, oficialioje "Zydus" svetainėje Rusijoje.

Asunapreviras

Turinys

Rusijos vardas

Lotyniškas medžiagos pavadinimas yra Asunapreviras

Cheminis pavadinimas

Bendra formulė

Farmakologinė medžiagų grupė Asunapreviras

Nosologinė klasifikacija (TLK-10)

CAS kodas

Medžiagos charakteristikos Asunapreviras

Antivirusinis agentas - hepatito C viruso proteazės inhibitorius NS3 / 4A

Farmakologija

Asunapreviras yra labai specifinis tiesioginis veikimas prieš hepatito C virusą ir neturi ryškios veiklos prieš kitus RNR ir DNR turinčius virusus, įskaitant ŽIV. Asunapreviras yra HCV NS3 / 4A baltymų serino proteazės komplekso inhibitorius. NS3 / 4A baltymų fermentų kompleksas yra atsakingas už hepatito C viruso poliproteino apdorojimą, norint pagaminti brandžius virusinius baltymus, reikalingus viruso replikacijai.

Remiantis in vitro duomenimis, nustatyta, kad asunapreviras yra aktyviausias prieš NS3 / 4A proteazių kompleksų izoformas, reiškiančias hepatito C viruso 1 genotipą (IC50 1a yra 0,7-1,8 nmol; už lb - 0,3 nmol) ir rodo sumažintą aktyvumą prieš izoformas, būdingas 2 genotipui (2a: IC50 15 nmol; 2b: IC50 78 nmol) ir 3 genotipas (3a: IC50 320 nmol). Veikla prieš 4a, 5a ir 6a genotipo izoformus buvo atitinkamai 1,6, 1,7 ir 0,9 nmol. Atliekant eksperimentus dėl hepatito C viruso replikacijos asunapreviro ląstelėse hepatito C viruso genotipų 1a, 1b ir 2a replikacija buvo slopinama esant veiksmingai koncentracijai (50% sumažėjimas, EC50) 4; 1,2 ir 230 nmol. Prieš hibridinius replikonus, koduojančius NS3 proteazės domeną, kuris atitinka hepatito C viruso 4a genotipo, EC50 svyravo nuo 1,8 iki 7,6 nmol.

Asunaprevir parodė priedą ir / arba sinergetinį sąveiką su interferonu alfa, daklatasvirom inhibitorių, sąveikaujant su veikliosios centre galo NS5B HCV, arba alosterinių inhibitorių, kurie sąveikauja su vietų I arba II NS5B HCV ir ribavirinu su dviejų ar trijų tyrimų C hepatito C viruso replikacijos ląstelių modelio sudedamoji dalis. Antivonizmo antivirusinio aktyvumo pasireiškimo nenustatyta.

Atsparumas Atsparumas asunaprevirui ląstelių kultūroje buvo įvertintas įvedus gautus NS3 proteazės pakeitimus atitinkamo replikono pagrindu. Asunapreviro rezistentiškuose hepatito C viruso 1a genotipo replikonuose pagrindiniai pakaitalai buvo identifikuoti R155K, D168G ir I170T aminorūgštyje. Rekombinantiniai replikonai, kurių sudėtyje yra pakeitimo duomenų, patvirtino jų vaidmenį atsparumo asunapreviro (sumažėjusio jautrumo asunapreviro 5-21 karto). Asunapreviro rezistentiškuose hepatito C viruso replikonuose lb genotipo aminorūgštyje D168A / G / H / V / Y buvo nustatyti pagrindiniai pakitimai. Rekombinantiniai replikonai, kurių sudėtyje yra pakeitimo duomenų, patvirtino jų vaidmenį atsparumo asunapreviro (sumažėjo jautrumas asunapreviro 16-280 kartų). HCV, replikonų su pakeitimą, kuris suteikia atsparumo asunapreviru išlieka jautrūs interferono alfa ir ribavirinu, o taip pat kitų tiesioginius antivirusiniais agentų su skirtingais mechanizmais, pavyzdžiui, inhibitoriais replikacijos komplekso NS5A, ir NSSB polimerazės hepatito C viruso buvo parodyta, kad aminorūgščių pakaitos NS3 vietose V36 ir T54, nustatyta pacientams, gydytiems telapreviru ir bocepreviru, kurie negavo ilgalaikio virusologinio atsako, neturi įtakos Asunaprevir aktyvumas ir gydymo sėkmė. Priešingai, amino rūgšties Vietoje R155K, V36M + R155K ir A156T / V, kurios taip pat buvo aptikta pacientų, gydytų telapreviru ir bocepreviras ne pasiekti ilgalaikis virusologinis atsakas parodė sumažėjęs jautrumas asunapreviru (sumažėjęs jautrumas 6-55 kartų) ir kitų inhibitorių proteazė NS3.

Buvo atlikti tyrimai apie natūraliai pasitaikančių NS3 aminorūgščių pakaitalų santykį (polimorfizmą) ir gydymo rezultatus. Pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C genotipu 1b, pradinio gydymo NS3-D168E, gydymo veiksmingumas gydant daklataziru ir asunapreviru buvo sumažintas. Šio pakeitimo dažnis buvo 0,7% (6 iš 905 pacientų), ir iš pradžių jis buvo 2% (3 iš 138) pacientų, kuriems buvo neveiksmingas gydymas.

Daklatasvir terapija derinys preparatai alfa ir ribavirinu: 4 iš 379 pacientų turimi pradedant genotipo NS3-ojoje padėtyje R155 (R155K / T) ir / arba D168 (D168E / N), susijęs su atsparumu asunapreviru. 3 iš 4 pacientų gydymas buvo neveiksmingas (visi 3 iš jų buvo užsikrėtę hepatito C viruso genotipu 1a).

Atsparumas, atsirandantis gydymo metu pacientams, kurie nepasiekė ilgalaikio virusologinio atsako. Dauguma pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C genotipu lb, gydytiems kartu su daklataziru ir asunapreviru, buvo gydymo nesėkmės ir turėjo pasikeitimų, susijusių su atsparumu asunapreviro ir daklatazirui; NS5A-L31, NS5A-Y93H ir NS3-D168 pakaitalai dažnai (79%) stebimi kartu.

Substitucijos NS5A-Q30 ir NS3-R155 pastebėta dažniausiai kartu su gydymo nepakankamumas derinys daklatasvir preparatai alfa ir ribavirinu (61%) pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C genotipo 1a, o NS5A-L311 / M-Y93H ir NS3-D168V buvo stebėti vienam pacientui, sergančiam hepatito C virusu, kurio 1b genotipas buvo neveiksmingas.

Asunapreviro farmakokinetinės savybės buvo vertinamos sveikiems savanoriams suaugusiems ir pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C. Po kartotinio asunapreviro vartojimo, kai dozė buvo 100 mg du kartus per parą kartu su daklataksviru, vidutinė reikšmė (kintamumo koeficientas,%) Cmaks Asunapreviras buvo 572 (75%) ng / ml, AUC 0-12 - 1887 (77%) ng · h / ml ir Cmin - 47,6 (105%) ng / ml.

Absorbcija ir biologinis prieinamumas. Absorbcija yra greita. Cmaks Asunapreviras stebimas praėjus 1-4 val. Po nuryti. AUC, Cmaks, Cmin priklausomai nuo dozės, asunapreviro koncentracija kraujo plazmoje stabiliai stebimas 7 dienas po asunapreviro vartojimo per burną 2 kartus per parą. In vitro tyrimai su žmogaus Caco-2 ląstelėmis parodė, kad asunapreviras yra P-gp substratas. Asunapreviro absoliutus biologinis prieinamumas yra 9,3%.

Tyrimų su sveikais savanoriais metu buvo nustatyta, kad vienkartinė asunapreviro dozė 100 mg kartu su riebiu maistu (apie 1000 kcal, kurių riebalų yra maždaug 50%) padidino absorbcijos laipsnį, palyginti su paros amžiumi, tačiau neturėjo kliniškai reikšmingo poveikio dėl bendros asunapreviro biologinio prieinamumo, padidėja Cmaks ir AUC atitinkamai 34 ir 20%. Tmaks Asunapreviras, vartojamas valgant, buvo pastebėtas po 1,5 valandų, o tuščiam skrandžiui jis buvo apie 2,5 val.

Platinimas In vitro tyrimai, atlikti HEK-293 ląstelėse, parodė, kad asunapreviras yra OATR 1B1 ir 2B1 kepenų pernešimo sistemos nešiklio pagrindas. Asmenims, kuriems 100 mg asunapreviro buvo įdėta minkštųjų želatinos kapsulių, po to buvo skiriamas 100 μg asunapreviro, kuris buvo pažymėtas C14 radioaktyvia anglimi (14 C-asunapreviru), VSS buvo 194 litrai. Bendravimas su plazmos baltymais nepriklausė nuo dozės (tyrimo intervalas nuo 200 iki 600 mg vartojant 2 kartus per parą) buvo didesnis nei 99%.

Metabolizmas. Tyrimai in vitro parodė, kad asunapreviro metabolizmas vyksta oksidaciniu būdu, daugiausia per CYP3A izofermentus.

Išvada. Nepaisant to, kad nepakitęs asunapreviras yra pagrindinė kraujo plazmos medžiaga po pakartotinio vartojimo, pagrindinis asunapreviro eliminacijos būdas yra metabolizmas. Sušertas sveiki savanoriai gavimo vienos dozės 14 C-asunaprevira 84% bendro radioaktyvumo išsiskiria per žarnyną (daugiausia metabolitų, nemodifikuotą asunaprevir - 7,5% dozės) ir mažiau nei 1% pašalinama per inkstus (ypač metabolitų pavidalu). Tiek asunapreviro, tiek jo metabolitų kiekis nustatomas žmogaus tulžyje.

Po sveikų savanorių kartotinio asunapreviro vartojimo T1/2 svyravo nuo 17 iki 23 val. Pacientams, kurie vartojo asunapreviro 100 mg minkštųjų kapsulių, po to injekavus 100 μg 14 C-asunapreviro, bendras klirensas buvo 49,5 l / val.

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Asunapreviro farmakokinetinės savybės buvo tirtos pacientams, kuriems nebuvo infekcijos su hepatito C virusu, sergantiems galutine inkstų ligos stadija ir dializės metu, kai asunapreviro buvo vartojamas po 100 mg 2 kartus per parą 7 dienas. Asunapreviro vidutinė AUC vertė buvo 10% mažesnė ir Cmaks - 29% didesnis pacientams, sergantiems galutine inkstų ligomis, palyginti su asmenimis, kurių inkstų funkcija normali.

Pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, sergantiems lėtiniu ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu, populiacijoje atlikta farmakokinetikos analizė nenustatė kliniškai reikšmingo kreatinino klirenso poveikio asunapreviro farmakokinetikos parametrams.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Asunapreviro farmakokinetinės savybės buvo tirtos pacientams, kuriems nebuvo hepatito C viruso infekcijos su lengvu (A laipsnio), vidutinio sunkumo (B laipsnio) ir sunkiu (C laipsnio) sutrikusios kepenų funkcijos laipsniu (Child-Pugh skalė), palyginti su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi. C vertėsmaks, AUC ir Cmin asunaprevira buvo gerokai padidėjusi pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (5; 9,8 ir 32,9 kartų, atitinkamai) ir su sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (22,9; 32,1 ir 76,5 kartų, atitinkamai), lyginant su šių rodiklių vertę sveikiems savanoriams.

Senyvo amžiaus pacientai. Gydant asunapreviro, vyresnio amžiaus pacientams pasireiškė klirensas, tačiau klinikinis šio pokyčio poveikis asunapreviro veiksmingumui nenustatytas.

Paulius Klinikinių tyrimų rezultatų populiacijos farmakokinetika analizė parodė lyties poveikį asunapreviro akivaizdam paskirstymui, tačiau šio poveikio reikšmė nėra kliniškai reikšminga.

Medžiagos naudojimas Asunapreviras

Lėtinio hepatito C gydymas pacientams, turintiems kompensuojamą kepenų ligą (įskaitant cirozę) šiuose asunapreviro deriniuose:

- su daclatasvir - pacientams, turintiems hepatito C viruso 1b genotipą;

- su daclatasviru, peginterferonu alfa ir ribavirinu - pacientams, sergantiems hepatito C viruso genotipu 1.

Kontraindikacijos

Asunapreviro negalima vartoti kaip monoterapiją.

Padidėjęs jautrumas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (B ir C laipsnio Child-Pugh, 7 ar daugiau taškų) ir dekompensuota kepenų liga.

Sinchroninis gydymas vaistais, kurie klirensas labai priklauso nuo CYP2D6 izofermento ir kurių koncentracijos plazmoje padidėjimas yra susijęs su sunkiais ir / ar gyvybei grėsmingų įvykių (siauras terapinis indeksas): flekainido, propafenono, tioridazino.

Tuo pačiu metu gydymas vaistais, kurie yra iš esmės arba vidutiniškai indukuoja izofermento CYP3A ir todėl gali sukelti riboto koncentracijos ir praradimo efektyvumo asunaprevira: fenitoino, karbamazepino, fenobarbitalio, rifampicino, rifabutino, rifapentino, bosentano, deksametazono, narkotikų jonažolės (Hypericum perforatum),, efavirenzas, etravirinas, nevirapinas.

Kartu su vaistais, kurie žymiai arba vidutiniškai slopina CYP3A izofermentą, gali padidėti asunapreviro koncentracija ir toksinis poveikis: ketokonazolas, itrakonazolas, vorikonazolas, flukonazolas, mikonazolas, klaritromicinas, eritromicinas, jūrinis preparatas, Ioprofeolis, volonikolis, mikonazolas, klaritromicinas, eritromicinas; Nelfinaviras, ritonaviras, sakvinaviras, darunaviras, fosamprenaviras.

Tuo pačiu metu gydymas su vaistais, kuriuos daugiausia slopinančiais transporto polipeptidus (OATR) 1B1 arba 2B1 organinių anijonų ir tokiu būdu gali sukelti koncentracijos gradientas kepenyse ir nuo efektyvumo asunaprevira praradimo: rifampicinas, takrolimo, sirolimo, gemfibrozilio.

Kontraindikacijų dėl kombinuotų vaistų vartojimo (daklataziru ir (arba) peginterferono alfa + ribavirino vartojimas) (žr. Atitinkamų vaistų vartojimo instrukcijas).

Nėštumo ir žindymo laikotarpis, amžius iki 18 metų (veiksmingumas ir saugumas nebuvo tirti).

Naudojimo apribojimai

Nuo asunaprevir naudojama derinyje su kitais vaistais, derinys terapija turi būti taikoma atsargiai aprašytų naudojimo instrukcijoje kiekvieno vaisto, dalis grandinės (daklatasvir ir / arba alfa ir ribavirinu), sąlygomis.

Asunapreviro vartojimas kartu su kitais vaistais gali pakeisti asunapreviro ir kitų veikliųjų medžiagų koncentraciją (žr. "Sąveika").

Vartokite nėštumo ir žindymo laikotarpiu

Daklatasvir + asunapreviro derinys

Nėra tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis. Tyrimų su gyvūnais metu, kuriuose buvo didesnės terapijos dozės (472 kartus pele, 1,2 kartus triušiuose), toksinis vaisto toksinis poveikis reprodukcijai nebuvo nustatytas. Reikia kartu daklatasvir + asunaprevir nėštumo metu. Šio derinio gydymo laikotarpiu rekomenduojama naudoti tinkamus kontracepcijos metodus.

Nežinoma, ar asunapreviras patenka į motinos pieną. Tyrimų su gyvūnais metu asunapreviras pateko į motinos pieną, todėl, jei žindymo metu reikia vartoti asunapevirą, maitinti krūtimi reikia nutraukti.

Derinys daclatasvir + asunapreviras + peginterferonas alfa + ribavirinas

Ribavirino vartojimas gali sukelti vaisiaus nepakankamumą, vaisiaus mirtį ir abortą, todėl atsargiai reikia vartoti kartu su ribavirinu vartojamo gydymo režimu. Būtina užkirsti kelią nėštumo pradžiai tiek patiems pacientams, tiek moterims, kurių seksualiniai partneriai gauna nurodytą terapiją. Terapija su ribavirinu neturėtų prasidėti tol, kol tol, kol paciento, vaisingumo ir lytinės vyrai partneriai nenaudos bent du veiksmingus kontracepcijos metodus, kurie yra būtini tiek gydymo metu ir bent 6 mėnesius po to, kai jos baigti Per šį laikotarpį būtina atlikti standartinius nėštumo testus. Kai naudojant geriamųjų kontraceptikų, siekiant užkirsti kelią nėštumo priemonėmis rekomenduojama naudoti aukštos dozės COC (kurių sudėtyje yra ne mažiau kaip 30 mkg etinilestradiolio kartu su noretindrono acetato / noretindrono).

Atliekant bandymus su gyvūnais, interferono tyrimas buvo susijęs su neveikiančiu poveikiu, kurio negalima atmesti žmonėms. Todėl gydymo metu pacientai ir jų partneriai turi naudoti tinkamą kontracepciją.

Asunapreviro šalutinis poveikis

Asunapreviras vartojamas tik kaip sudėtinio gydymo režimo dalis. Prieš pradedant gydymą, turėtumėte būti susipažinę su vaistų, įtrauktų į gydymo schemą, šalutinį poveikį. Nepageidaujamos reakcijos į vaistą (HLP), susijusios su daklatasviru, alfa peginterferono ir ribavirino vartojimu, aprašytos šių vaistų medicininės paskirties instrukcijose.

Saugumas asunaprevira įvertintas 5 klinikinių tyrimų pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, kuris gauta 100 mg asunaprevira 2 kartus per dieną kartu su daklatasvirom ir / arba alfa ir ribavirinu. Duomenys apie vartojimo saugumą pateikiami žemiau gydymo režimų.

Saugos daklatacvira naudoti kartu su asunaprevirom įvertintas 4 tyrimų su gydymo trukmės mediana 24 savaitės. Dažniausiai (dažnis 10% arba didesnį) HLP klinikinių tyrimų metu, naudojant gydymo režimas daklatasvir + asunaprevir buvo galvos skausmas (15%) ir nuovargis (12%). Dauguma NLR buvo lengvi ir vidutinio sunkumo. 6% pacientų buvo pranešta apie pavojingus nepageidaujamus reiškinius, 3% pacientų nutraukė gydymą dėl atsiradimo NRV. Tuo pačiu metu, dažniausi nepageidaujami reiškiniai, dėl kurių gydymo nutraukimo buvo padidinti ALT aktyvumą ir veikti. Klinikinio tyrimo derinys terapija daklatasvir + asunaprevir per pirmąsias 12 gydymo savaičių, apie kuriuos pranešta NRV dažnis buvo panašus pacientų, vartojusių placebą ir pacientams sakė terapija.

Nepalankios reakcijos ≥ 5% pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C su kombinuotą daklatasvir + asunaprevir, ir jų ryšys su asunaprevira bent įmanoma, Toliau pateikti (bendrus duomenis iš kelių tyrimų). NLP dažnis yra skiriamas pagal skalę: labai dažnai (≥1 / 10); dažnai (≥1 / 100 ir 5.1 × VGN) - 4%; padidėjęs ACT aktyvumas (> 5,1 VGN) - 3%; didinant bendrą bilirubino koncentraciją (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunaprevir kartu su daklatasvirom, peginterferonu alfa, ribavirino (n = 398): padidėjęs ALT aktyvumą (> 5,1 × ULN) - 3%; padidėjęs ACT aktyvumas (> 5,1 VGN) - 3%; didinant bendrą bilirubino koncentraciją (> 2,6 VGN) - 1%.

Sąveika

Atsižvelgiant į tai, kad asunapreviras naudojamas kaip sudėtinė gydymo režimo dalis, reikia žinoti galimą sąveiką su kiekvienu vaistu.

CYP3A izofermentas yra susijęs su asunapreviro eliminacija. Todėl, vidutinio sunkumo ir stiprių CYP3A izofermento induktorių gali sumažėti ir vidutinio stiprių inhibitorių izofermento CYP3A - asunaprevira padidinti koncentracija plazmoje. Asunaprevir yra substratas transporto P-glikoproteino, bet bendra narkotikų vartojimas, kurie turi įtakos tik P-gp savybes (be tuo pačiu metu poveikio izofermento CYP3A), nepakanka, kad būtų gauti kliniškai reikšmingą poveikį jo koncentracijos kraujo plazmoje asunaprevira. OATR1B1 ir 2B1 yra dalyvauja asunaprevira pasiskirstymas kepenyse, todėl inhibitoriai OATR tarpininkaujant transporto gali padidinti asunaprevira plazmoje koncentraciją ir sumažinti gydomąjį poveikį.

Asunaprevir yra vidutinio stiprumo inhibitorius izofermentas CYP2D6, silpnas inhibitorius OATR1B1 / 1B3 / 2B1-medijuotu transporto ir P-gp ir silpna induktorius izofermento CYP3A. Reikia būti atsargiems, kai taikant asunaprevira su substratų šių izofermentų ar transporto mechanizmų atidžiai stebėti kliniškai gydomojo poveikio, pageidautina ir nepageidaujamą poveikį. in vitro Asunaprevir nevaržo izofermentų CYP1A2, CYP2C9 ar CYP2C19.

Žemiau išvardyti vaistai, kurių vartojimas kartu su asunapreviumi yra kontraindikuotinas (žr. "Kontraindikacijos"). Narkotikai sugrupuojami pagal mechanizmą ir sąveikos rezultatus.

Slopinimo CYP2D6 izofermentų asunaprevirom (padidėjęs narkotikų kraujo plazmoje gali sukelti širdies aritmijos): antiaritmikų - flekainido, propafenono; antipsichoziniai vaistai - tioridazinas.

Stipriai arba lengvas izofermento CYP3A indukcijos bendrai taikomas narkotikų (gali sukelti virusinio atsako į asunaprevir stokos): vaistai nuo epilepsijos, - fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis; Antibakteriniai vaistai - rifampicinas, rifabutinas, rifapentinas; endotelio receptoriaus antagonistas - bosentanas; sisteminiai kortikosteroidai - deksametazonas; Žolinių vaistų - narkotikai jonažolės (Hypericum perforatum); ne nukleozidinių ŽIV atvirkštinės transkriptazės inhibitorių - efavirenzas, etravirinu, nevirapino.

Reikšmingas arba vidutinio sunkumo slopinimas CYP3A izofermento pateikti bendrai narkotikų dalį, kai kuriais atvejais (pvz, ketokonazolo, itrakonazolo, klaritromicinas, eritromicinas, diltiazemo, lopinaviro / ritonaviro, verapamilio) kartu su P slopinimo-gp (didinant jo koncentraciją asunaprevira gali padidinti tikimybę, ir sunkumą pusėje reakcijos pagal kepenų ir tulžies sistemą): priešgrybelinių narkotikų - ketokonazolo, itrakonazolo, vorikonazolas, flukonazolas, mikonazolo; antibakteriniai vaistai - klaritromicinas, eritromicinas; BKK - diltiazemas, verapamilis; ŽIV proteazės inhibitoriai - atazanaviro, indinaviras, lopinaviras, nelfinaviro, ritonaviro, sakvinaviro, Darunaviras fosamprenaviras.

Reikšmingas OATP1B1 arba 2B1 slopinimas (gali atsirasti virusologinis atsakas į asunapreviro vartojimą): antibakteriniai vaistai - rifampicinas; imunosupresantai - ciklosporinas, sirolimuzas; hipolipidemijos vaistai gemfibrozilas.

Toliau pateikiama informacija apie asunapreviro ir kitų vaistų sąveiką su vaistiniais preparatais bei klinikines rekomendacijas dėl nustatytos ir potencialiai reikšmingos vaistų sąveikos.

Daclatasvir 30 mg 1 kartą per parą: kliniškai reikšmingos sąveikos nėra, todėl asunaprevirio dozės koreguoti nereikia.

Peginterferono alfa 180 μg 1 kartą per savaitę ir 500 arba 600 mg ribavirino du kartus per parą: nėra kliniškai reikšmingos sąveikos - asunapreviro, alfa peginterferono ar ribavirino dozės koreguoti nereikia.

40 mg vienkartinės omeprazolo: kliniškai reikšmingos sąveikos nėra - omeprazolo ar kitų CYP2C19 izofermentų substratų dozės koreguoti nereikia; šio derinio vartojimas nedaro įtakos asunapreviro kinetikai.

Escitalopramas 10 mg 1 kartą per parą: nėra kliniškai reikšmingos sąveikos - asunapreviro ir escitalopramo dozės koreguoti nereikia.

Sertralino 50 mg 1 kartą per parą: nėra kliniškai reikšmingos sąveikos - asunapreviro ir sertralino dozės koreguoti nereikia.

Losartano 25 mg kartą per parą: kliniškai reikšmingos sąveikos nėra - losartano ar kitų CYP2C9 izofermentų substratų dozės koreguoti nereikia. Su jungtiniu angiotenzino II receptorių blokatorių ir asunapreviro vartojimu kliniškai reikšmingo asunapreviro kinetikos pokyčio tikimasi.

30 mg dozę dekstrometorfano: kliniškai reikšmingas padidėjimas dekstrometorfano (CYP2D6 inhibitoriai slopinimas, kurį vykdo asunaprevira) koncentraciją - turi atidžiai kontroliuoti Kombinuotojoje vartojamų dekstrometorfano arba kitų izozimo CYP2D6 substratais, kurių asunaprevirom. Rekomenduojama svarstyti CYP2D6 imunofermento jautrių substratų dozę.

Digoksino 0,5 mg vieną kartą: kliniškai reikšmingas padidėjimas digoksino (P-glikoproteino slopinami asunaprevira) koncentraciją - digoksino ir kitų P-gp substratų su siaura terapine platuma turi būti naudojamas atsargiai kartu su asunaprevirom. Būtina nurodyti mažiausią digoksino dozę ir stebėti digoksino koncentraciją kraujo plazmoje. Norint pasiekti pageidaujamą terapinį poveikį, reikia naudoti dozės titravimą.

30 ug etinilestradiolio 1 kartus per dieną / noretindrono acetato 1,5 mg 1 kartą per dieną (vysokodozirovannoe kontraceptikų) + asunaprevir 100 mg 2 kartus per dieną ir daklatasvir 60 mg 1 kartą per dieną: kliniškai reikšmingą sąveiką, kai bendrai naudojimas didelėmis dozėmis nėra trombozė su mažomis dozėmis COC (20 g etinilestradiolio 1 kartų per dieną / 1 noreindrona 1 mg vieną kartą per dieną) yra kliniškai reikšmingas padidėjimas etinilo estradiolio ir noretindrono koncentraciją - pacientams, kontraceptikų vartojančių rekomenduojama naudoti vysokodozirovan COCs, kurių sudėtyje yra ne mažiau kaip 30 μg etinilestradiolio kartu su noretindrono acetatu ir noretindronu, kai jis vartojamas kartu su asunapreviru. Vienalaikis vartojimas neturi kliniškai reikšmingo poveikio asunapreviro farmakokinetikai.

Rozuvastatinas 10 mg dozę: kliniškai reikšmingas padidėjimas rozuvastatino koncentracija (slopinimo OATP1B1 / 1B3 iš asunaprevira) - gydymas rozuvastatino ir kiti substratai OATP1B1 / 1B3 gali pradėti su dozėmis, rekomenduojama, kai ji derinama su asunaprevirom atidžiai stebėti šalutinio poveikio ir terapinio poveikio rozuvastatino.

Metadonas, stabilus palaikomas 40-120 mg vartojimas: nėra kliniškai reikšmingos sąveikos - metadono dozės koreguoti nereikia, kai kartu su asunapreviru.

Midazolamo 5 mg vieną kartą: kliniškai reikšmingas sumažėjimas midazolamo koncentraciją (izofermento CYP3A indukcijos asunaprevira) - derinys su asunaprevirom turėtų būti naudojami atsargiai atsižvelgiant į midazolamo sumažinti plazmos ir sumažinti jo gydomąjį poveikį. Panašiai ir kitiems benzodiazepinai, kurių eliminacija priklauso nuo CYP3A izofermento.

Kofeinas 200 mg vieną kartą: nėra kliniškai reikšmingos sąveikos - kofeino ar kitų CYP1A2 izofermentų metabolizuojamų vaistų dozės koreguoti nereikia.

Perdozavimas

Perdozavimo simptomai nėra aprašyti.

I-osios klinikinėse studijose, gydant asunapreviro sveikiems savanoriams, kurių dozė buvo ne didesnė kaip 300 mg 2 kartus per dieną, intervalas iki 10 dienų nenumatytų nepageidaujamų reakcijų. Klinikinių tyrimų metu didesnė asunapreviro dozė, nei rekomenduota, buvo susijusi su padidėjusiu kepenų fermentų aktyvumu. Asunapreviro priešnuodis nėra. Gydymas asunapreviro perdozavimu turėtų apimti bendras palaikomas priemones, įskaitant stebėti gyvybiškai svarbius požymius ir stebėti paciento klinikinę būklę. Dėl didelio asunapreviro jungimosi prie plazmos baltymais dializė perdozavus nerekomenduojama.

Vartojimo būdas

Atsargumo priemonės Asunapreviras

Asunaprevirą reikia gydyti tik tiems pacientams, kuriems asunapreviro vartojimas yra vertinamas kaip būtinybė, prižiūrint gydytojui, turinčiam patirties kepenų virusinių ligų gydymui.

Klinikinių tyrimų metu ALT ir ACT aktyvumo didėjimo dažnis, bent 5 kartus, palyginus su VGN, svyravo nuo 3 iki 4%, bilirubino koncentracijos padidėjimas buvo bent 2,6 kartus didesnis nei 1%. Taikant kombinuotą asunaprevir + daklatasvir didesnį aktyvumą ALT / ACT linkę plėtoti per pirmąsias 13 gydymo savaičių (svyruoja nuo 4 iki 24 savaičių), tada daugeliu atvejų, kepenų fermentų aktyvumas normalizavosi nepaisant nuolatinio narkotikų vartojimo. Toks padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas buvo grįžtamas pacientams, kurie anksčiau nutraukė gydymą. Iš 19 pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl padidėjusio transaminazių aktyvumo, 16 pacientų pasiekė ilgalaikį virusologinį atsaką.

Gydant asunapreviro reikia stebėti kepenų fermentų aktyvumą. Kepenų funkcijos įvertinimas turėtų būti atliekamas bent kartą per 2 savaites per pirmąsias 12 gydymo savaičių ir po to kas 4 savaites. Jei kepenų funkcija blogėja, kepenų funkcijos vertinimas turėtų būti atliekamas dažniau, prieš gydymą sustabdžius, priimant tinkamas priemones. Jei kepenų fermentų aktyvumas padidėja 10 ar daugiau kartų, palyginti su VGN, gydymas turi būti nedelsiant sustabdytas ir neatnaujintas.

Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C ir kompensuota kepenų ciroze (A klasei), saugumo ir veiksmingumo skirtumai, palyginti su pacientais be cirozės, nesiskyrė.

Kombinuotų gydymo asunapreviro saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems dekompensuotomis kepenų ligomis, persodinto kepenų ir kitų transplantuotų organų nenustatyta. Šio vaisto vartojimas pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C, kartu su hepatito B ar ŽIV infekcijos gydymui, nebuvo tirtas.

Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones, mechanizmus. Galimas asunapreviro poveikio gebėjimui vairuoti transporto priemones ir dirbti su mechanizmais tyrimai nebuvo atlikti. Jei pacientui pasireiškia neigiamas poveikis, galintis paveikti gebėjimą susikaupti, jis turėtų susilaikyti nuo vairavimo ir dirbti su mechanizmais.

Sunvepra® - oficialios naudojimo instrukcijos

Registracijos numeris:

Prekybinis vaisto pavadinimas:

Tarptautinis nepatentinis pavadinimas:

Dozavimo forma:

Sudėtis:

Kiekvienoje kapsulėje yra:
veiklioji medžiaga: Asunaprevir 100,0 mg.
pagalbinės medžiagos: vidutinės grandies trigliceridai 150,0 mg, gliceromonokaprilokaproatas (I tipas) 150,0 mg, polisorbatas 80 99,5 mg. Bugilhidroksitoluenas 0,5 mg; apvalkalas: želatina 168,0 mg, sorbitolio ir sorbitano 60,4 mg tirpalas, 50,4 mg glicerinas, 2,0 mg titano dioksidas, Opacode ® monogramminis rašalas, juodas * q.s.
* - Rašalo sudėtis: etanolis / etilo acetatas (SDA 35A alkoholis) **, propilenglikolis, juodoji geležies oksidas, polivinilacetato ftalatas, išgrynintas vanduo, izopropilo alkoholis, polietilenglikolis, amonio hidroksidas.
** - etanolis, denatūruotas etilo acetatu.

Aprašymas:

Ovalios formos minkštos želatinos kapsulės, nepermatomos, nuo baltos iki šviesiai geltonos spalvos, pažymėtos "BMS" juodos spalvos pirmoje eilutėje ir antroje eilutėje pažymėtos "711" juodos spalvos (po "BMS"); kapsulių turinys - šviesiai geltonas skaidrus tirpalas.

Farmakoterapinė grupė:

ATH kodas:

Farmakologinės savybės

Farmakodinamika
Asunapreviras yra labai specifinis tiesioginis veikimas prieš hepatito C virusą (HCV) ir neturi ryškios veiklos prieš kitus RNR ir DNR turinčius virusus, įskaitant žmogaus imunodeficito virusą (ŽIV). Asunapreviras yra HCV NS3 / 4A baltymų serino proteazės komplekso inhibitorius. NS3 / 4A baltymų fermentų kompleksas yra atsakingas už HCV poliproteino apdorojimą, norint pagaminti brandžius virusinius baltymus, reikalingus viruso replikacijai. Remiantis in vitro duomenimis, buvo įrodyta, kad asunapreviras aktyviausiai veikia HCV genotipo 1 NS3 / 4A izoformoms (I1C50 [koncentracija, kurios metu 50% slopinimas pasiekiamas] 1a atveju yra 0,7-1,8 nM, o lb: IC50 = 0,3 nM) ir rodo sumažintą aktyvumą prieš izoformas, būdingas 2 genotipui (2a: IC50 = 15 nM, 2b: IC50 = 78 nM) ir 3 (Pro: IC50 = 320 nM). Veikla su 4a, 5a ir 6a genotipų izoformomis buvo 1,6, 1,7 n, 0,9 nM. atitinkamai. Eksperimentuose su HCV replikacija ląstelėse asunapreviras slopino HCV la genotipų replikaciją. lb ir 2a esant veiksmingoms koncentracijoms (50% sumažinimas, EC50) 4, 1,2 ir 230 nM. atitinkamai. Prieš hibridinius replikonus, koduojančius NS3 proteazės domeną, kuris atitinka HCV genotipo 4a, EC50 svyravo nuo 1,8 iki 7,6 mM.
Asunaprevir parodė priedą ir / arba sinergetinį sąveiką su interferonu alfa, daklatasvirom inhibitorių, sąveikaujant su aktyvios vietos, HCV galo NS5B, arba alosterinių inhibitorių, kurie sąveikauja su porcijomis arba 1 ir NS5B V. G.'S ir ribavirino tyrimai, naudojant dviejų ar trijų komponentų derinius PA ląstelių modelis HCV replikacijos. Antagonizmas antivirusinio aktyvumo apraiškoje nebuvo stebimas.
Atsparumas
Asunapreviro atsparumas ląstelių kultūroje buvo įvertintas įvedus gautus NS3 prostazės pakitimus į atitinkamo replikono pagrindą. Asunapreviro rezistentiškame HCV genotipo 1a replikonuose pagrindiniai pakaitalai buvo identifikuoti aminorūgštyje RI55K, DI68G ir II70T. Rekombinantiniai replikonai, kurių sudėtyje yra pakeitimo duomenų, patvirtino jų vaidmenį atsparumo asunapreviro (sumažėjusio jautrumo asunapreviro 5-21 karto). Asunapreviro atsparių HCV replikonų lb genotipo pagrindinės pakaitalai buvo identifikuotos aminorūgštyje D168A / G / II / V / Y. Rekombinantiniai replikonai, turintys pakeitimo duomenis, patvirtino jų vaidmenį atsparumo asunapreviro (jautrumo asunapreviro sumažėjimas 16-280 kartų). HCV replikonai, kurių pakitimai sukelia atsparumą asunapreviram, jautrūs alfa interferonui ir ribavirinui, taip pat kitiems tiesioginio veikimo antivirusiniams vaistams, kurių veikimo mechanizmai yra skirtingi, pvz., NS5A replikacijos komplekso inhibitoriai ir HCV NS5B polimerazė. Nustatyta, kad amonio rūgšties pakaitalai NS3 vietose V36 ir T54 pacientams, gydytiems telapreviru ir bocepreviru, nesulaukė ilgalaikio virusologinio atsako (SVR), neveikia asunapreviro antivirusinio aktyvumo ir neturi įtakos gydymo sėkmingumui. Priešingai, amino rūgšties Vietoje R155K, V36M + R155K ir AI56T / V, kurios taip pat buvo aptikta pacientams, gydytiems telapreviru ir bocepreviras nepasiekiama SVR rodantys sumažėjęs jautrumas asunapreviru (sumažėjęs jautrumas 6-55 kartų) ir kitų inhibitoriai NS3 proteazės.
Tyrimai buvo atlikti dėl natūraliai pasitaikančių NS3 aminorūgščių pakaitalų santykio (polimorfizmų) ir gydymo rezultatų.
Pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C genotipu lb, pradiniu gydymu NS3-DI68K pakeičiamas gydymo veiksmingumas, vartojamas kartu su daklataksiru ir asunapreviru. Šio pakeitimo dažnis buvo 0,7% (6 iš 905 pacientų), ir iš pradžių jis buvo 2% (3 iš 138) pacientų, kuriems buvo neveiksmingas gydymas.
Daklatasvir terapija derinys preparatai negipterferon alfa ir ribavirinu: nuo 379 pacientų, kurių pradedant nuo 4 NS3 genotipavimo buvo substitucijas pozicija R155 (R155K / T) ir / arba DI68 (DI68E / N), susijusių su atsparumu asunapreviru. Iš 4 pacientų trys buvo neveiksmingos terapijos (visi 3 buvo užsikrėtę 1a HCV genotipu).
Gydomasis gydymas "atsparumas pacientams, kurie nepasiekė SVR
Dauguma pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C genotipo lb, buvo gydomi kartu su daklataksiru ir asunapreviru. kai gydymas buvo nesėkmingas, turėjo pakeitimų, susijusių su atsparumu asunapreviro ir daklatazo virusui; NS5A-L31, NS5A-Y93H ir NS3-DI68 pakaitalai dažnai (79%) stebimi kartu.
Substitucijos NS5A-Q30 ir NS3-R155 pastebėta dažniausiai kartu su gydymo nepakankamumas derinys daklatasvir preparatai alfa ir ribavirinu (61%) pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C genotipo 1a, o NS5A-L311 / M-Y9311 ir NS3-D168V buvo pastebėti viename HCV paciente, kurio 1b genotipas buvo neveiksmingas.

Farmakokinetika
Farmakologinių savybių asunaprevira įvertintas sveikų suaugusių savanorių ir pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C, po asunaprevira išsėtinės išgertos 100 mg du kartus per parą kartu su daklatasvirom reiškia vertė (variacijos koeficientas,%), numatytų didžiausia koncentracija (Cmax) buvo 572 asunaprevira (75 ) ng / ml, plotas pagal kreivės koncentraciją - nuo 0 iki 12 val. (AUC0-12 val) buvo 1887 (77) ng * h / ml ir minimali koncentracija (Cmin) buvo 47,6 (105) ig / ml.
Siurbimo ir diodetechnost
Absorbcija yra greita. Cmax asunapreviras pastebėtas po 1-4 valandų po nuryti. AUC, Сmax, Сmin yra nuo dozės priklausomos, stabilus asunapreviro koncentracija kraujo plazmoje stebima po 7 parų vartojimo per parą du kartus per dieną. In vitro tyrimai, atlikti su žmogaus Caco-2 ląstelėmis, parodė, kad asunapreviras yra P-glikojirino (P-gp) substratas. Absoliutus vaisto biologinis prieinamumas yra 9,3%.
Tyrimų su sveikais savanoriais metu buvo nustatyta, kad vienkartinė asunapreviro dozė 100 mg dozėje kartu su riebalų turinčia dieta (apie 1000 Kcal, kai riebalų yra maždaug 50%) padidino absorbcijos laipsnį, palyginti su paros amžiumi, tačiau neturėjo kliniškai reikšmingo poveikis bendram asunapreviro biologiniam prieinamumui, atitinkamai padidinant Cmax ir AUC atitinkamai 34% ir 20%. Laikas pasiekti maksimalią asunapreviro koncentraciją (Tmax), vartojant kartu su maistu, buvo stebimas po 1,5 valandų, o vartojant tuščią skrandį buvo maždaug 2,5 valandos.
Platinimas
In vitro tyrimai, atlikti su PA ląstelėmis HEK-293, parodė, kad asunapreviras yra OATP 1B1 ir 2B1 kepenų surinkimo sistemos nešiklio pagrindas. Asmenims, kurie vartojo 100 mg asunapreviro minkštųjų želatinos kapsulių, po to 100 μg asunapreviro buvo skiriama į veną. pažymėta radioaktyvaus anglies C14 [14C] -azunapreviro), paskirstymo tūris (Vss) yra 194 litrai. Bendravimas su plazmos baltymais nepriklauso nuo dozės (tirtas intervalas nuo 200 mg iki 600 mg vartojant 2 kartus per parą) ir yra daugiau kaip 99%.
Metabolizmas
Tyrimai in vitro parodė, kad asunapreviro oksidacinis metabolizmas vyksta daugiausia per CYP3A izofermentą.
Pašalinimas
Su tuo kad nepakitęs asunapreviras yra pagrindinė kraujo plazmos medžiaga po kartotinio vaisto vartojimo, pagrindinis asunapreviro eliminacijos būdas yra metabolizmas. Išgėrus sveikų savanorių, vienos dozės [14 C] - asunaprevira, 84% bendro radioaktyvumo išsiskiria per žarnyną (daugiausia metabolitų, nemodifikuotos asunaprevir 7,5% dozės), ir mažiau nei 1% išsiskiria per inkstus (ypač metabolitų pavidalu). Tiek asunapreviro, tiek jo metabolitų kiekis nustatomas žmogaus tulžyje.
Po to, kai sveiki savanoriai pakartotinai įvedė asunaprevirą, asunapreviro pusinės eliminacijos periodas svyravo nuo 17 iki 23 valandų. Pacientams, kurie vartojo asunapreviro minkštose 100 mg kapsulėse, po to įvedė 100 μg [14 C] asunapreviro į veną. bendras klirensas buvo 49,5 l / h.
Pacientai, serganti disfunkcinėmis naktimis
Asunapreviro farmakokinetinės savybės buvo tirtos pacientams, kuriems netaikoma HCV infekcija, kenčiančios nuo pabaigos etapo nakties (TFTS), ir dializės metu, kai asunapreviro vartojama po 100 mg du kartus per parą 7 dienas. Vidutinė asunapreviro AUC vertė buvo 10% mažesnė, o pacientams, sergantiems 3PTS, Cmax buvo 29% didesnis, palyginti su normaliomis inkstų funkcijomis.
Pacientų, sergančių lėtiniu hepatitu C ir lengvu ar vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumu, populiacijos farmakokinetikos analizė parodė, kad kreatinino klirensas kliniškai reikšmingai nesikeičia asunapreviro farmakokinetikos parametrais.
Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi
Farmakologinių savybių asunaprevira tirtas pacientams, be HCV infekcijos su švelniu (A klasės), vidutinio sunkumo (13 klasės), ir yra sunkus (C įvertinimas) laipsnio kepenų funkcijos sutrikimų (dėl Child-Pugh), palyginti su pacientų be kepenų funkcijos sutrikimų,. Vertės yra Cmax. Asunapreviro AUC ir Cmin reikšmingai padidėjo (atitinkamai 5,0, 9,8 ir 32,9 karto) pacientams, kurių vidutinis kepenų funkcijos nepakankamumas ir 22,9 proc. Atitinkamai 32,1 ir 76,5 karto, pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, tačiau palyginti su šių parametrų vertėmis sveikiems savanoriams.
Senyvo amžiaus pacientai
Senyviems pacientams klirensas pasikeitė, kai buvo išgertas asunapreviras, tačiau šio klinikinio poveikio nepastebėta dėl vaisto veiksmingumo.
Paulius
Klinikinių tyrimų rezultatų populiacijų farmakokinetika analizė parodė, kad iolos poveikis akivaizdu, kad asunapreviro pasiskirstymo tūris yra mažesnis, tačiau šis poveikis nėra kliniškai reikšmingas.

Naudojimo indikacijos

Lėtinio hepatito C gydymas pacientams, turintiems kompensuojamą kepenų ligą (įskaitant cirozę) šiuose asunapreviro deriniuose:

  • su daclatasvir pacientams, sergantiems hepatito C virusu 1b genotipas;
  • su daclatasvir, peginterferonu alfa ir ribavirinu pacientams, sergantiems hepatito C viruso genotipu I.

Kontraindikacijos

  • Vaistas neturėtų būti vartojamas kaip monoterapija;
  • Padidėjęs jautrumas asunapreviro ir (arba) bet kuriam pagalbiniam vaisto komponentui;
  • Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu kepenų nepakankamumu (Child-Pugh B ir C klasės, 7 ar daugiau taškų) ir dekompiliuota kepenų liga;
  • Vienalaikis vartojimas su vaistiniais preparatais:
    • klirensas, kuri yra labai priklausoma nuo fermento 2D6 (CYP2D6) ir citochromo P450, kurioje koncentracijos plazmoje padidėjimas susijęs su sunkiais ir / ar gyvybei grėsmingų įvykių (siauras terapinis indeksas): flekainido. propafenonas, tioridazinas;
    • , kurios iš esmės arba vidutiniškai sukeltas izozimo UŽ (CYP3A) citochromo P450 n tokiu būdu gali sukelti mažesnio tankumo ir efektyvumas nuostolio asunaprevira :. fenitoinas, karbamazepinas, fenobarbitalis, rifampitsip, rifabutii, rifapentino, nafcilinas, bosentano, deksametazonas preparatai Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), efavirenzas, etravirinas, modafinilas, nevirapinas;
    • , kurios iš esmės arba vidutiniškai slopina izofermento CYP3A ir todėl gali padidėti koncentracijos ir padidėjusios toksiškumo asunaprevira: ketokonazolio, itrakonazolio, vorikonazolas, flukonazolas, fosflukonazolas, mikonazolo, klaritromicino, eritromicino, diltiazemo, verapamilio, atazapavir, indiiavir, loiinavir, Nelfnapiras, ritonaviras, sakvinaviras, darunaviras, fosamirenaviras;
    • kuri didžia dalimi Slėpti transporto polipeptidai (OATR) 2BI IB1 arba organiniai anijonai ir, tokiu būdu, gali sukelti koncentracijos gradientas kepenyse ir nuo efektyvumo asunaprevira praradimo, tokie kaip rifampicinas, takrolimo, sirolimo, gemfibrozilio.
  • Jei yra kontraindikacijų, susijusių su kombinuotų vaistų vartojimu (daklataziru ir (arba) peginterferono alfa + ribavirinu), žr. Atitinkamų vaistų vartojimo instrukcijas;
  • Nėštumas ir žindymas;
  • Amžius iki 18 metų (veiksmingumas ir saugumas nebuvo tirti).


Atsargiai
Nes vaisto taikomi gamyboje kombinuoto schemos forma, derinys terapija turi būti taikoma atsargiai aprašytų naudojimo instrukcijoje kiekvieno vaisto sąlygomis, dalis grandinės (daklatasvir ir / arba alfa ir ribavirinu),.
Sudėtinis vaisto "Sunvepra" vartojimas kartu su kitais vaistais gali pakeisti asunapreviro ir kitų vaistų veikliųjų sudedamųjų dalių koncentraciją (žr. Skyrių "Sąveika su kitais vaistais").

Vartokite nėštumo metu ir žindymo metu

Daclatasvir + Asunapreviras
Nėra tinkamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis. Tyrimų su gyvūnais metu, kuriuose buvo didesnės terapijos dozės (472 kartus pele, 1,2 kartus triušiuose), toksinis vaisto toksinis poveikis reprodukcijai nebuvo nustatytas. Derinys Daclatasvir (asunapreviro vartojimas nėštumo metu yra draudžiamas. Gydymo šiuo deriniu laikotarpiu rekomenduojama naudoti tinkamus kontracepcijos metodus.
Nežinoma, ar asunapreviras patenka į motinos pieną. Tyrimų su gyvūnais metu asunapreviras pateko į motinos pieną, todėl prireikus vaisto "Sunvepra" vartojimas žindymo laikotarpiu turėtų nutraukti žindymą.
Daclatasvir + Asunapreviras + Peginterferonas alfa + Ribavirinas
Ribavirino vartojimas gali sukelti vaisiaus nepakankamumą, vaisiaus mirtį ir abortą, todėl atsargiai reikia vartoti kartu su ribavirinu vartojamo gydymo režimu. Būtina užkirsti kelią nėštumo pradžiai tiek patiems pacientams, tiek moterims, kurių seksualiniai partneriai gauna nurodytą terapiją. Ribavirino terapija neturėtų prasidėti tol, kol vaisingas vaikas ir vyriškos lyties partneriai vartoja ne mažiau kaip 2 veiksmingus kontracepcijos metodus, kurie būtini tiek gydymo trukmei, tiek mažiausiai 6 mėnesiams baigti Šiuo laikotarpiu reikia atlikti standartinius nėštumo testus. Kai naudojant geriamųjų kontraceptikų, siekiant užkirsti kelią nėštumo priemonė rekomenduojama naudoti dideles dozes geriamųjų kontraceptikų (kurių sudėtyje yra ne mažiau kaip 30 mkg etinilestradiolio kartu su noretindrono acetato / noretindrono).
Atliekant bandymus su gyvūnais, interferono tyrimas buvo susijęs su neveikiančiu poveikiu, kurio negalima atmesti žmonėms. Todėl gydymo metu pacientai ir jų partneriai turi naudoti tinkamą kontracepciją.

Dozavimas ir vartojimas

Rekomenduojamas dozavimo režimas
Rekomenduojama Sunvepra dozė yra 100 mg du kartus per parą, nepriklausomai nuo valgio. Šį vaistą reikia vartoti kartu su kitais vaistais (žr. 1 lentelę). be to, gydymo pradžioje narkotikai asunapreviro ir daklataziru visada vartojami vienu metu. Rekomendacijos dėl kitų vaistų dozių pateikiamos atitinkamose medicininės paskirties instrukcijose. Terapija rekomenduojama pacientams, kurie anksčiau negavo gydymo lėtiniu hepatitu C, taip pat pacientams, kuriems ankstesnis neefektyvus gydymas.

I lentelė. Rekomenduojamas gydymas "Sunvepra", vartojamas po 100 mg dozės du kartus per parą kaip sudėtinė terapija


Susiję Straipsniai Hepatito